肿瘤转移是造成癌症患者死亡的主要原因。转移过程中形成的转移瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”。近年来的研究发现，微环境的特征和类型与免疫治疗的效果密切相关，肿瘤细胞可通过内在遗传改变重塑特定的免疫微环境，建立免疫屏障，从而限制免疫治疗的效果。
然而，传统肿瘤免疫筛选方法通常依赖组织消化，导致微环境空间信息的丢失。目前，对于“肿瘤内在遗传改变如何塑造特定免疫微环境并最终决定免疫治疗应答”的系统性认识仍然有限，相关研究手段亦亟待完善。
为了解决这一问题，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王广川研究团队合作建立了一种新型技术平台——CLIM-TIME，该平台整合了CRISPR筛选、转移肿瘤灶的激光显微切割（LCM），并结合转录组学、去卷积分析及免疫荧光检测，实现对转移肿瘤微环境的系统性空间解析。
相关成果在2月12日在线发表于国际学术期刊《细胞》（Cell），系统揭示了肿瘤内在突变与肺转移微环境空间结构及免疫治疗应答之间的因果联系，还鉴定出重塑转移灶微环境来提升T细胞浸润及治疗疗效的关键靶点。
借助CLIM-TIME平台，研究团队将391种常见肿瘤抑癌基因突变驱动形成的转移瘤微环境划分为7种类型。综合分析表明，对T细胞治疗耐受的转移瘤主要呈现两类微环境特征：“髓系细胞富集但T细胞排斥型”和“免疫荒漠型”。
“在‘髓系细胞富集但T细胞排斥型’转移瘤微环境中，肿瘤对免疫药物‘反应迟钝’，免疫治疗疗效受限。”论文通讯作者、中国科学院分子细胞卓越中心研究员王广川表示。
为了“唤醒”对免疫药物“无动于衷”的肿瘤，研究团队以“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境为研究对象，发现这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更加致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。
基因突变塑造的免疫微环境特征及免疫功能解析
围绕如何“攻破”这道屏障，研究团队锁定了维持微环境“屏障”结构的一个关键分子——LOXL2（赖氨酸氧化酶样蛋白2）。抑制LOXL2，可显著减少肿瘤中的胶原沉积，使被阻挡的T细胞能够成功突破“屏障”，顺利进入肿瘤内部进行“杀伤”。在多种小鼠及人源转移瘤模型中，靶向敲除或小分子抑制LOXL2均显著提升了TCR-T和CAR-T细胞治疗的疗效。与此同时，团队利用机器学习，找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型。
“研究首次在高通量尺度上建立了‘肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果’之间因果联系，为解析转移瘤免疫治疗耐药提供了新的技术平台。”
值得一提的是，王广川五年前回国加入中国科学院分子细胞卓越中心“淋巴细胞赋能”攻关团队。团队五名成员中，三位是年轻人，韩硕研究员去年开发了新型邻近标记技术，成果登上了《自然》（Nature）；另一位青年也有望在近期发表重要成果。
“这种攻关模式卓有成效。中心内已打造多支攻关团队，形成合力聚焦领域难题。”中心副主任许琛琦表示。
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